Scoperto il ruolo della proteina VDBP nell’atrofia muscolare: una nuova speranza contro la cachessia tumorale

Una ricerca pubblicata pochi giorni fa sulla prestigiosa rivista Nature Communications (sito) getta nuova luce sui meccanismi molecolari della cachessia, una grave sindrome metabolica che colpisce molti pazienti affetti da tumori o patologie croniche, causando una progressiva e invalidante perdita di massa e forza muscolare.

Lo studio, condotto dalla professoressa Nicoletta Filigheddu e dal dottor Tommaso Raiteri del Dipartimento di Medicina traslazionale dell’Università del Piemonte Orientale, in collaborazione con colleghi del Dipartimento di Scienze della salute UPO, dell’Università di Torino, dello IEO di Milano e dell’Università di Stony Brook (New York), ha identificato un nuovo “pezzo del puzzle”: la proteina legante la vitamina D (Vitamin D Binding Protein, VDBP). Vitamin D binding protein induces skeletal muscle atrophy and contributes to cancer-associated muscle wasting independently of vitamin D status in preclinical models (disponibile cliccando qui), questo il titolo dell’articolo che svela i risultati della ricerca, è stato sostenuto dai programmi del Dipartimento di Eccellenza 2023-2027 e dal progetto Age-IT.

Fino a oggi, la VDBP era nota principalmente per il suo ruolo di trasporto della Vitamina D nel sangue. Tuttavia, le ricercatrici e i ricercatori hanno osservato che i livelli di questa proteina aumentano significativamente nei pazienti con cachessia. Attraverso modelli sperimentali, il team ha dimostrato che la VDBP agisce come un vero e proprio “ormone pro-atrofico”.

Il dato più significativo è che questo effetto avviene indipendentemente dai livelli di Vitamina D. La VDBP, infatti, interferisce con la dinamica dell’actina all'interno delle cellule muscolari, causando stress ossidativo e frammentazione dei mitocondri (le centrali energetiche delle cellule), portando così al deperimento del muscolo.

La ricerca ha dimostrato che l’assenza di questa proteina protegge dalla perdita di funzionalità muscolare indotta dai tumori. Questo rende la VDBP un bersaglio terapeutico promettente: colpire questa proteina potrebbe, in futuro, permettere di sviluppare trattamenti specifici per contrastare l'atrofia muscolare, migliorando drasticamente la qualità della vita e la risposta alle cure dei pazienti oncologici e cronici.

Abbiamo chiesto alla professoressa Filigheddu di chiarirci quali prospettive di diagnosi e cura possa contribuire ad aprire questa ricerca.

Professoressa perché questa scoperta è considerata una svolta rispetto a ciò che già sapevamo sulla Vitamina D e sulla proteina VDBP?

R: La vitamina D è da tempo nota per il suo effetto protettivo sul muscolo scheletrico. Per questo motivo, quando si osserva un aumento della proteina che la trasporta nel sangue, la VDBP, in condizioni associate a perdita di massa muscolare, l’interpretazione più immediata è che la VDBP “sequestri” la vitamina D, riducendone la disponibilità e quindi i suoi effetti benefici sul muscolo.

La nostra scoperta rappresenta una svolta, perché mette in discussione proprio questo schema interpretativo. Abbiamo dimostrato che, nel contesto del muscolo scheletrico, la VDBP non è solo un trasportatore della vitamina D, ma anche una molecola biologicamente attiva con effetti propri. In particolare, la VDBP è in grado di indurre atrofia muscolare anche in condizioni in cui i livelli di vitamina D sono inalterati, quindi indipendentemente dalla sua disponibilità. Questo significa che l’aumento di VDBP osservato in diverse malattie potrebbe contribuire attivamente al danno muscolare senza essere semplicemente un fenomeno secondario legato alla vitamina D.

Questo cambio di prospettiva è importante perché apre a nuove possibilità terapeutiche: invece di limitarsi a correggere i livelli di vitamina D, potrebbe essere necessario intervenire direttamente sulla VDBP o sui meccanismi attraverso cui essa danneggia il muscolo.

Può spiegarci in parole semplici come fa questa proteina a causare la perdita di massa e forza muscolare?

R: La VDBP causa perdita di massa e forza muscolare sfruttando un’altra sua proprietà meno conosciuta: la capacità di legare l’actina, una proteina che all'interno della cellula passa continuamente dallo stato monomerico globulare (G-actina) a quello polimerizzato filamentoso (F-actina) e viceversa. Questo equilibrio dinamico, finemente regolato, è un meccanismo fisiologico coinvolto in molte attività cellulari, tra cui il mantenimento della forma della cellula, il suo movimento, la funzionalità dei mitocondri e la regolazione dell'espressione genica.

Se l’actina viene rilasciata all'esterno della cellula, per esempio a seguito di un trauma, può diventare pericolosa, perché la sua polimerizzazione nei fluidi extracellulari potrebbe causare l’ostruzione dei microvasi; è a questo punto che interviene la VDBP per catturarla e rimuoverla prima che possa causare danni.

Quando invece la VDBP entra nella cellula muscolare, lega l’actina globulare e compromette il delicato equilibrio intracellulare tra G- e F-actina, determinando una cascata di eventi che porta alla compromissione dei mitocondri. Quando i mitocondri non funzionano correttamente, la cellula muscolare produce meno energia e produce prodotti dannosi che portano alla riduzione della massa e della forza.

Quali sono i prossimi passi della ricerca e quanto siamo vicini a un potenziale approccio terapeutico per i pazienti?

R: Ogni volta che si scopre un nuovo meccanismo alla base di una patologia, questo rappresenta anche un possibile bersaglio terapeutico e quindi un piccolo passo verso una terapia. I prossimi passi della ricerca consistono nel capire dove sia più efficace intervenire: se a monte, cioè impedendo l'eccessiva produzione di VDBP, oppure a valle, intervenendo direttamente sui meccanismi molecolari identificati, ad esempio impedendo l'ingresso di VDBP nelle cellule muscolari o la sua interazione con l’actina intracellulare.

Detto ciò, è importante essere realistici: nonostante i risultati ottenuti siano solidi, siamo ancora in una fase preclinica e lo sviluppo di un approccio terapeutico per i pazienti richiederà ancora diversi anni di ricerca.