Batteri e probiotici. I nostri nuovi alleati contro il diabete del futuro

Il diabete mellito tipo 2 (DM2) è un disordine metabolico ad eziologia multifattoriale, caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo glicidico, lipidico e proteico. Tale quadro è secondario a un’alterata secrezione insulinica, sia qualitativa sia quantitativa, da parte del pancreas e a insulino-resistenza di grado variabile a livello dei tessuti periferici, quali fegato, muscolo e tessuto adiposo.

I tassi di incidenza e di prevalenza di tale patologia hanno mostrato una tendenza all’incremento così marcata negli ultimi anni da portare la “World Health Organization” (WHO) a parlare di una vera e propria “pandemia”. Nel 1964 i soggetti affetti da DM2 in tutto il mondo erano circa 30 milioni, saliti poi a 135 milioni nel 1995, 151 milioni nel 2000, 246 milioni nel 2006 e 382 milioni nel 2013. Un recente studio ha calcolato, nell’anno 2015, una prevalenza di 415 milioni di soggetti diabetici nella fascia di età tra 20 e 79 anni, pari all’8.8% della popolazione mondiale. Il picco di prevalenza si ha nella fascia di età tra 65 e 69 anni per gli uomini e in quella tra 75 e 79 anni per le donne. Si prevede, per il 2040, la presenza di 642 milioni di diabetici nella fascia di età tra 20 e 79 anni, con una prevalenza del 10.4%.

Da non sottovalutare è anche l’aumento dei casi di alterata tolleranza al glucosio (IGT), stimato in 318 milioni di persone tra 20 e 79 anni nel 2015.

In Italia, diverse fonti forniscono stime della prevalenza di DM2: secondo l’Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT) la prevalenza è aumentata dal 2.5% della fine degli anni Ottanta al 5.3% del 2016 (5.4% nei maschi e 5.2% nelle femmine), pari a oltre 3 milioni di persone. I valori standardizzati, che tengono conto del cambiamento nella composizione per età e sesso della popolazione italiana nel corso degli anni, indicano un incremento della prevalenza dal 2001 al 2014 (3.9% vs. 4.8%) con un ulteriore aumento previsto entro il 2030 (fino a 5.4 milioni di pazienti). Secondo il sistema di sorveglianza PASSI, invece, la prevalenza si attesta, nel triennio 2014-2017 al 4.8% (5.5% degli uomini e 4.1% delle donne), con una maggiore frequenza nelle regioni meridionali e nelle fasce di popolazione socio-economicamente più svantaggiate per istruzione o condizioni economiche Infine, dati dell’osservatorio ARNO, stimano nel 2017 una prevalenza del 6.34% (pari a circa 10.1 milioni di abitanti), un dato quasi doppio rispetto a venti anni fa. Nel mondo il DM2 è la settima causa di morte e può avere gravi complicanze associate, tra cui patologie cardiache, ictus, cecità, insufficienza renale e amputazione delle estremità inferiori.

Il DM2 riconosce un’eziologia poligenica e multifattoriale, poiché alla predisposizione genetica si aggiungono fattori ambientali (come obesità e stile di vita) che ne modulano il fenotipo. L’insulino-resistenza rappresenta il principale meccanismo fisiopatologico che unisce obesità e DM2. Con tale termine si definisce una ridotta capacità di azione da parte dell’insulina sugli organi bersaglio con ridotto uptake periferico di glucosio ed incremento della glicemia plasmatica; in queste condizioni l’insulina deve essere secreta in eccesso per poter svolgere i propri effetti. Si tratta però di una resistenza relativa, poiché livelli sovra-fisiologici di insulina normalizzano la glicemia. Tale situazione causa un ridotto uptake ed utilizzo del glucosio da parte dei tessuti insulino-sensibili, con conseguente aumento della produzione epatica di glucosio

Prevenire il DM2 è possibile, innanzitutto modificando lo stile di vita, ovvero perdendo peso ed aumentando l’attività fisica. Tuttavia, nella real life le modifiche dello stile di vita si sono rivelate poco efficaci, principalmente per la scarsa aderenza dei pazienti, mentre l’utilizzo di farmaci, quali la metformina, non è entrato a far parte della pratica clinica quotidiana per gli alti costi sanitari e per gli effetti avversi.

Considerando la prevalenza del DM2 in continuo aumento si rendono necessarie strategie terapeutiche preventive sicure ed efficaci.

Il progetto DM PREVENT (Progetto Eurotransbio ETB-2017-030) si basa sull’utilizzo di tecnologie di ultima generazione per isolare microorganismi commensali dall’intestino umano e utilizzarli a scopo terapeutico.

Alcuni studi in letteratura dimostrano come interventi probiotici possano migliorare il quadro glicemico.

Un recente trial pilota pubblicato su Nature Medicine ha dimostrato come un batterio producente buttirrato, Akkermansia muciniphila, sia stato in grado di migliorare i parametri metabolici in 32 soggetti obesi adulti. Inoltre, l’abbondanza relativa di tale batterio nel nostro microbioma intestinale è associata, anche nei soggetti con sovrappeso o obesità, ad uno stato metabolico più sano, oltre che ad un migliore risposta in termini di omeostasi glucidica, lipidica e di composizione corporea in seguito ad interventi di restrizione calorica. In un gruppo di soggetti sovrappeso/obesi affetti da insulino-resistenza, rispetto al placebo, la supplementazione con Akkermansia muciniphila migliorava la sensibilità all'insulina e riduceva l'insulinemia ed i livelli di colesterolo totale plasmatico, nonché il peso corporeo e la massa grassa rispetto al basale.

Similmente è stato dimostrato in un recente studio condotto presso L’Università del Piemonte Orientale che bambini affetti da obesità, sottoposti a terapia dietetica e all’assunzione dei probiotici contenenti Bifidobacterium breve BR03 e Bifidobacterium breve B632, abbiano perso più peso e, soprattutto, abbiano migliorato il grado di sensibilità all'insulina rispetto ai bambini trattati unicamente con la dieta.

Infatti, è stato recentemente dimostrato che i pazienti con diabete mellito presentino un'alterazione della composizione microbica intestinale, e come i probiotici possano fornire un nuovo e promettente strumento per il miglioramento dei parametri glico-metabolici attraverso la modifica della flora batterica intestinale.

I benefici sembrano essere maggiori quando vengono impiegate più specie, in particolare i Lactobacilli e i Bifidobacteria (quali B. breve, B. longum, Streptococcus salivarius subsp. thermophilus, L. acidophilus, L. casei).

Diverse specie e ceppi di probiotici possono avere molteplici modalità di azione che influenzano la digestione e l’assorbimento degli zuccheri, l’assorbimento dei grassi, la funzione della barriera intestinale, l’infiammazione di basso grado, il metabolismo degli acidi biliari, la secrezione di ormoni con azione incretinica, l’ecosistema del microbiota intestinale, e, in particolare, la produzione di acidi grassi a catena corta. È ragionevole pensare che questi molteplici effetti possono combinarsi per indurre effetti significativi, in particolare nel caso di miscele multispecie. Tuttavia, l'esatto meccanismo alla base dell'efficacia dei probiotici è sconosciuto e attualmente limitato ad ipotesi. La maggior parte degli studi esaminati non descrive il razionale dei probiotici selezionati, il dosaggio rimane arbitrario e, nel complesso, gli approcci sono piuttosto empirici. Pertanto, ulteriori ricerche sono necessarie per selezionare i ceppi di probiotici, valutare la loro capacità di sopravvivere attraverso il tratto gastrointestinale e come influenzano influiscano i meccanismi biologici.

In linea con tali ricerche, recentemente è stato isolato e caratterizzato un batterio anaerobio stretto (Intestinimonas butyriciproducens), anch’esso producente butirrato, che attraverso i dati dello studio pilota DM PREVENT, in corso presso l’Università del Piemonte Orientale, potrà essere sviluppato come ulteriore strategia per prevenire il DM2 in individui ad alto rischio, ovvero soggetti affetti da sovrappeso o obesità e prediabete. La prima sfida di tale studio è stata riuscire a coltivare e a produrre in modo efficace in condizioni di anearobiosi stretta tale batterio.

Lo studio clinico si propone di valutare gli effetti derivanti dalla somministrazione del probiotico contenente Intestinimonas in soggetti adulti pre-diabetici. In particolare, si vuole andare a valutare se la dose scelta di probiotico sia in grado di migliorare la sensibilità insulinica, la risposta al carico orale di glucosio e se sia in grado di modulare la composizione del microbiota.

L’attività terapeutica di Intestinimonas butyriciproducens si basa su 3 meccanismi di azione: la riduzione della produzione di advanced glycation end products (AGEs), che si associano alle complicanze del DM2; la conversione dello zucchero e delle proteine in butirrato, un acido grasso a catena corta con effetti positivi sulle malattie metaboliche, ed il ripristino della sensibilità all’insulina, normalmente ridotta nei pre-diabetici.

Lo studio è promosso dall’Endocrinologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria “Maggiore della Carità” di Novara, Università del Piemonte Orientale, in seno al progetto Europeo EuroTransBio.